生物适应潜在威胁的行为需要大脑对危险的普遍表征，以便生物体能够及时做出反应，同时还需要识别特定的威胁情境，以选择适当的行为反应进行防御。多项研究表明，背内侧前额叶皮层（dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC）神经元群能够参与控制与威胁相关的行为，那么dmPFC中不同类型的神经元群是否能编码普遍的防御状态或特定的威胁情境呢？
法国波尔多大学Cyril Herry团队灵活设定了全新的威胁与防御行为学范式、利用钙成像等技术对这些问题给予了解答，该工作于2024年1月24日在bioRxiv杂志发表，题为“Differential contribution of distinct neuronal populations to danger representations”。他们发现，背内侧前额叶皮质（dmPFC）既编码威胁的普遍表征，同时又编码每个威胁的特定神经表征。并且dmPFC的锥体神经元（Pyrimidal neuron，Pyr）和小清蛋白阳性中间神经元（Parvalbumin neuron，PV）能编码危险的普遍表征，而生长抑素类中间神经元（Somatostatin-positive neurons, SST）同时还能编码威胁的具体表征。
图1：MIO行为学中的小鼠dmPFC的Pyr、SST+、PV+神经元的钙成像记录
如何能在一个行为范式中同时探究编码危险的全局表征和编码特定威胁的具体表征呢？研究人员巧妙设计了一种名为多输入-多输出（Multi-input–output, MIO）的行为范式，该范式需要小鼠学会将多种感觉输入与情境线索联合并作出适应性的行为反应。行为箱被分为arena和shelter两个区域，中间以小跨栏隔开。小鼠会随机经历三种不同类型的试验，整合不同的声音与情境，选择是否跨越障碍规避足部电击，即作出最合适的防御行为。
基于该行为范式，研究人员在自由移动的小鼠的dmPFC进行单光子钙成像记录，并观察记录到dmPFC不同神经元亚群在不同威胁情境下表现出不同的活动模式。三类神经元集群在不同试验中都表现出对威胁声音CS+的反应性，初步说明dmPFC不同神经元群均参与危险刺激下的防御反应的信息编码。
图2：CS开始和结束时Pyr、PV+、SST+神经元的钙活动
更进一步，研究人员对记录到的三类神经元集群在不同试验中的钙活动水平与CS开始或结束时间相匹配，以统计受CS调制的不同类型的神经元活动比例。统计发现，在所有试验类型中Pyr和PV+神经元中存在被CS激活或抑制的神经元，而记录到的所有试验中的SST+神经元，包含高比例的CS激活的神经元集群。总之，些数据表明，dmPFC的Pyr、SST+ 和 PV+中间神经元均参与了威胁信息的处理。更为有趣的是， SST+中间神经元比其他两类神经元集群更能参与处理与威胁试验相关的信息。
图3：dmPFC 不同类型神经元集群对于威胁相关信息的编码
既然所有研究的dmPFC神经元群在威胁试验期间都受到调节，但它们的活动是否致力于编码与一般或特定危险相关的信息呢？为了解决这一问题，研究人员通过支持向量机（support vector machine，SVM）分类器的单神经元解码方法和群体分析显示，尽管dmPFC的神经元集群在威胁试验期间均受到调节，但它们的活动编码了不同的信息。虽然Pyr神经元集群编码了威胁的一般性表征，但PV+神经元对于威胁刺激的表征编码是非特异的，而SST+神经元不仅对于普遍威胁存在表征，还能编码危险情境的具体威胁信息。
总结
本文巧妙利用行为学范式以及钙成像等技术，发现了前额叶皮层不同类型神经元对于普遍危险和特定威胁的神经编码机制。本文发现，除编码普遍危险信号的Pyr神经元外，dmPFC中的两类中间神经元也能参与危险防御的信息编码，如PV+神经元可以非特性编码威胁刺激，检测威胁的存在；SST+神经元不仅对于普遍威胁存在表征，还能编码威胁的具体特征。前额叶皮层神经元集群的这种动态编码，符合自然界动物需要灵活面对威胁并采取快速可靠的防御反应的规律。
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